儿童感染新冠后症状更轻，香港大学揭示具体原因

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为什么儿童感染新冠后症状更轻，Nature：可能因为以前没感染过别的冠状病毒……

2021年7月29日，香港大学的研究人员在Nature子刊上发表对儿童与成人感染新冠病毒后症状研究结果。

（研究原文）

研究人员对香港本地24名感染儿童（2-13岁）、45名感染成人进行了免疫学分析，评估了各组人群T细胞反应的特异性、记忆表型、细胞因子质量和纵向稳定性平衡。

研究指出，儿童预存免疫（如β-冠状病毒免疫）水平较低，以及T细胞反应较弱，可能是使得新冠肺炎症状较轻的原因。

这项研究的结果有一个较为反常的地方，研究人员在论文的开头部分也指出了，过去认为，存在预存免疫——即感染过其他冠状病毒所产生的抗体，可能帮助抵抗新冠感染，从而让被感染者的症状更轻。但是在这项研究中，出现了相反的结果——儿童可能由于没有如成人一般普遍感染过其他冠状病毒，反而病情较轻。

研究人员认为，预存免疫带来的影响是比较复杂的，可能需要进一步研究。

包括以上这个有违常理的研究结果在内，研究人员一共分析了儿童与成人T细胞的以下几个不同方面：

1

新冠病毒诱导的T细胞对结构蛋白的反应差异：儿童反应较低

如下图所示，儿童IFNγ+CD4+T细胞（图a）对新冠病毒结构蛋白的反应性较低；IFNγ+CD8+T细胞（图b）对新冠病毒结构蛋白和ORF1ab的反应性较低。

（图示新冠病毒特异性CD4+或CD8+T细胞反应，红色点代表儿童感染者的数据，黑色点代表成人感染者的数据，灰色为用于对照的成人未感染者。可以看到红色点组成的数据远低于黑色点构成的数据，也就是儿童CD4+或CD8+T细胞反应显著更低）

2

感染早期细胞反应的募集与活化差异：儿童单核细胞少，辅助T细胞反应高

在感染的早期快速地招募细胞免疫应答，可以降低新冠肺炎的严重程度。

研究人员在两个独立的实验中评估了新冠病毒感染急性期（感染后14天内）和恢复期（感染后15–57天）期间，单核细胞、总Tfh细胞（辅助T细胞）和浆细胞的募集和活化情况。

与成人相比，儿童的单核细胞总数较少（图b），炎症型单核细胞较少（图c）。

儿童和成人的骨髓单核细胞募集（CCR2）水平无差异（图d）。

儿童在感染早期总Tfh反应较多（图e），并且在恢复期保持仍较高水平，表明存在持续的生发中心反应。

3

T细胞反应与感染时间长短、感染者年龄有关：T细胞反应随年龄增长

CD4+T细胞对结构蛋白的反应性在感染后较稳定（图a），而结构特异性CD8+T细胞的反应随时间增加，反应逐渐增加（图b）。

也就是说CD4+T细胞反应在新冠病毒感染早期被募集，CD8+T细胞反应随着感染后时间的推移逐渐建立。

（图示CD4+和CD8+T细胞对结构蛋白反应与症状发作后天数的相关性）

与成人相比，儿童的急性、记忆性CD4+T细胞和记忆性CD8+T细胞反应较低（图e、h），也就是说T细胞反应有随年龄显著增加的趋势（图f、I、j）。

（图示CD4+和CD8+T细胞对结构蛋白反应与年龄的相关性。上一行三张图显示急性T细胞反应的差异，下面一行三张图则代表记忆性T细胞反应的差异，两者都呈现了随着年龄增长的趋势，但记忆性T细胞反应随年龄增长更加明显）

4

细胞因子的多功能性和记忆表型：儿童效应记忆CD4+T细胞更少

细胞因子的多功能性可以增强对多种病毒的抗感染能力，与细胞分裂和分化有关。T细胞记忆表型的分化发生在感染早期，可以反映炎症的程度，同时也能影响感染组织的长期记忆能力。

结果显示，不管是急性期、恢复期还是记忆期（感染后61-180天）细胞因子的多功能性在成人和儿童中都相当。也就是说，在单个细胞的基础上，成人和儿童具有相似的细胞因子反应。

（图示急性期、恢复期或记忆期CD4+和CD8+T细胞产生各细胞因子的比例，儿童和成人无差异）

在记忆期结构特异性T细胞的记忆表型结果表明，与成人相比，儿童的效应记忆（TEM）CD4+T细胞较少，结构特异性CD8+T细胞相当。

（图示IFNγ+CD4+和CD8+T细胞的记忆表型反应，主要差异表现在TEM CD4+T细胞数据上，即图e中TEM一项）

5

普通冠状病毒感染引发的免疫与细胞反应：儿童明显低于成人

为了确定由普通冠状病毒感染引发的预存免疫，是否会影响感染新冠病毒后的T细胞反应，研究人员测定了新冠病毒感染早期冠状病毒棘突特异性IgG水平。

结果显示，感染儿童的β-冠状病毒HKU-1和OC43特异性IgG水平明显低于感染成人。OC43-IgG反应与年龄有显著的相关性。

[图示对普通β(HKU1,OC43)冠状病毒棘突蛋白的总IgG水平，可以明显看到发生新冠感染的儿童数据远远低于不论感染新冠还是未感染新冠的成人]

（图示OC43-IgG反应与年龄的关系，随着年龄增高，OC43-IgG反应增高）

OC43-IgG反应与结构特异性CD4+（图e）或CD8+（图f）T细胞之间没有直接的显著相关性，但与早期急性活化Tfh反应（图h）之间存在负相关。

（图示OC43-IgG反应与CD4+/CD8+/Tfh的相关性）

这种差异性提示了哪些问题？
成人新冠感染为何症状更重？

香港大学的研究人员分析，儿童T细胞反应差异倍数、T细胞反应产生的多功能因子和成人相差不大，但是，儿童较成人对新冠病毒T细胞反应更小，儿童在感染早期总Tfh反应较多，在记忆期效应记忆T细胞较少。

可以认为成人和儿童对新冠病毒募集T细胞产生应答的能力相当，但两者免疫基线水平不同。儿童较低的免疫基线水平可能与其感染后症状轻微相关。

Pierce等人在《科学转化医学》上发表对儿童与成人对新冠病毒感染表现差异的文章[2]也曾指出，在成人中发现新冠病毒症状更严重并不是因为他们的适应性免疫对T细胞或抗体反应的失败，而是因为成人适应性免疫过强，反而可能促进急性呼吸窘迫综合征等相关炎症。

预先感染其他冠状病毒反而症状更重？为什么？

除了儿童与成人之间的T细胞反应差异，研究分析，儿童预先免疫水平较低或许也是一个原因。研究人员发现，感染儿童的β冠状病毒特异性抗体水平明显低于成人，OC43特异性IgG在成人中的水平也比儿童高。

有许多研究曾报道未接触病毒人群的T细胞对新冠病毒也具有反应。Mateus等人的研究[3]指出，由于新冠病毒与这些普通冠状病毒之间具有同源性表位，免疫系统对普通冠状病毒存有记忆。

香港大学的研究正是推测由于儿童这种预先免疫水平较低，使得在暴露于新冠病毒感染后，无法快速启动记忆免疫反应，从而影响疾病严重程度。

从疫情开始就有许多关于儿童感染症状更轻的报道研究。多数研究对象为经济发达地区儿童（如香港大学的研究对象基于香港儿童，Pierce等人的研究对象基于纽约）；香港大学研究的感染患者多数为轻症或无症状，基线免疫本就较低。

同时，尽管有许多研究指出对普通冠状病毒的预先免疫在新冠病毒的预防或疾病程度上是有效的，但疾病的严重程度或造成的最终结果是多种因素综合的结果，预存免疫的作用应进一步研究。

除此之外，随着变异株Delta的出现，感染儿童的疾病程度或愈发严重。据美国儿童协会最新数据，在过去一周内，美国儿童重症率为1%，病死率为0.01%。

总的来说，香港大学的此项研究为儿童与成人之间感染严重程度差异提供了新的证据支持，预存免疫、T细胞反应差异的提出也有助于理解儿童与成人的免疫应答差异，但是仍然需要更多的临床证据区别T细胞反应对新冠病毒的作用，需要更多对儿童感染机制研究以应对更严峻的变异株感染。

参考文献：

[1]Cohen,C.A.,Li,A.P.Y.,Hachim,A.et al.SARS-CoV-2 specific T cell responses are lower in children and increase with age and time after infection.Nat Commun 12,4678(2021).

[2]Pierce CA,Preston-Hurlburt P,Dai Y,Aschner CB,et al.Herold KC,Herold BC.Immune responses to SARS-CoV-2 infection in hospitalized pediatric and adult patients.Sci Transl Med.2020 Oct 7;12(564):eabd5487.

[3]Mateus J,Grifoni A,Tarke A,et al.Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans.Science.2020;370(6512):89-94.

本文来源：医生站

本文作者：向羽婷

责任编辑：CiCi

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